2022年開局，又添一項干細胞治療的專家共識！《異體間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》發(fā)表在2022年1月第26卷第1期的《中華風(fēng)濕病學(xué)》雜志上。專家共識明確表示，多項臨床研究已證實間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者安全且有效。目前全世界約有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細胞治療。異體間充質(zhì)干細胞治療重癥難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效率達60%，使重癥難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者5年病死率從原來的35%~45%下降至16%，且迄今為止未觀察到移植相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。間充質(zhì)干細胞治療大大提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

 

 

 

       一.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的嚴(yán)峻現(xiàn)狀

 

       系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種好發(fā)于育齡期女性的自身免疫病，以累及多臟器、產(chǎn)生自身抗體和免疫復(fù)合物為特征。其發(fā)病機制復(fù)雜，包括遺傳及環(huán)境等諸多因素共同致病。目前我國SLE發(fā)病率為（20-70）/10萬，患病人數(shù)超過100萬，且呈逐年增長趨勢[1]。

 

       SLE的主要死亡原因包括并發(fā)心血管疾病、腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腎功能衰竭和感染等。目前SLE的常規(guī)治療手段包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及生物制劑等，這些手段使得大部分患者的預(yù)后得到明顯改善，然而，部分患者卻治療無效或者無法耐受。此外，上述常規(guī)治療手段也存在諸多副作用，限制了其使用。因此，仍有必要探索治療SLE安全高效的新手段。

 

 

上圖為SLE可能發(fā)病機制    圖片來自文獻[2]

 

       二.間充質(zhì)干細胞通過多種途徑調(diào)節(jié)SLE疾病進展

 

       近年來，在探索SLE治療新方法的路途中，研究人員發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的巨大潛力，其強大的組織再生、抑制炎癥及免疫調(diào)節(jié)等特性能精準(zhǔn)靶向SLE的多條發(fā)病機制，達到“一石多鳥”的目的。既往研究多使用SLE患者自體MSCs，然而結(jié)果顯示療效和對疾病進展的控制不佳，這與SLE患者自體的MSCs存在病變有很關(guān)系。因此，目前大都使用健康異體的MSCs[1]。

 

       MSCs可通過以下多種途徑來發(fā)揮治療SLE的目的：

 

       1，間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有強大的免疫調(diào)節(jié)特性，能夠糾正SLE這一自身免疫性疾病患者體內(nèi)失衡的免疫系統(tǒng)。MSCs劑量依賴性地抑制狼瘡T細胞的G1/S期轉(zhuǎn)化和增殖，促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、抑制輔助性T細胞17（Th17）的生成來間接調(diào)控T細胞功能；MSCs促進狼瘡患者外周血耐受性CD1c+樹突狀細胞增殖并抑制其凋亡；MSCs通過MMPs剪切修飾自分泌的CCL2而抑制B細胞活化[1]。

 

 

圖片來自文獻[3]

 

       2，間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有強大的分化與修復(fù)受損組織的能力，當(dāng)MSCs注射到SLE患者體內(nèi)時，炎癥或者受損部位就會發(fā)出“求救信號”來吸引MSCs，使其向這些部位聚集，而后在特定環(huán)境的刺激下，MSCs可通過誘導(dǎo)分化，以及分泌一些細胞因子等來促進受損組織的內(nèi)源性修復(fù)。

 

 

圖片來自文獻[4]

 

       3，正如前面提及的一樣，SLE患者的MSCs可能經(jīng)歷了一個衰老過程，并伴隨著表型缺陷、生長和免疫調(diào)節(jié)功能受損等。此外，這些細胞的遷移和歸巢能力受損，也更容易發(fā)生凋亡。因此，許多學(xué)者推測SLE是一種潛在的MSCs介導(dǎo)的疾病，通過外源性補充健康的MSCs有可能成為治療SLE的一種優(yōu)勢療法[5]。

 

       三. SLE或?qū)⑦M入間充質(zhì)干細胞治療的時代

 

       目前，利用MSCs治療SLE正處于飛速前進階段。據(jù)該專家共識統(tǒng)計分析得知[1]，目前全球已經(jīng)有1500多例SLE患者接受了MSCs治療，其中大部分患者接受的是異體MSCs移植。

 

       療效方面，異體MSCs治療1年后60.5%的患者獲得完全緩解，尿蛋白（24h）、不列顛群島狼瘡評估組評分（BILAG）明顯下降；治療4年后50%的患者仍獲得臨床緩解，4年生存率為94%，總復(fù)發(fā)率僅為23%。此外，對于重癥難治性SLE，有效率達60%，使重癥難治性SLE患者5年病死率從原來的35%-45%下降至16%[1]。

 

       安全性方面，患者對MSCs移植治療的耐受性良好，少數(shù)患者會出現(xiàn)發(fā)熱、出汗、心悸、面部潮紅等一過性輸液反應(yīng)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，無移植相關(guān)死亡[1]。在一項回顧性研究中[6]，納入了404名接受異體MSCs移植的自身免疫病患者，其中SLE患者為178名，占44.1%。所有患者的平均隨訪時間為43.4± 25.9個月，結(jié)果表明，異體MSCs輸注對于SLE等自身免疫性疾病患者來說是一種安全的治療方法。這些患者的不良事件發(fā)生率，無論是感染還是惡性腫瘤，都處于可控范圍。

 

 

圖片來自文獻[7]

 

       目前，間充質(zhì)干細胞，尤其是異體間充質(zhì)干細胞已經(jīng)成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的熱門細胞生物制劑。從動物實驗到人體臨床試驗，證實了間充質(zhì)干細胞治療可靠的安全性與療效。這次《異體間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》的發(fā)布，規(guī)范了MSCs治療SLE的基本原則、開展MSCs臨床治療的必備條件、MSCs的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及MSCs使用的來源、劑量、療效判斷等諸多細節(jié)，為未來開展相關(guān)臨床試驗及臨床應(yīng)用提供高級別證據(jù)。隨著未來一批又一批臨床試驗的開展及流程的不斷規(guī)范，間充質(zhì)干細胞定能為治愈系統(tǒng)性紅斑狼瘡帶來希望！

 

 

參考文獻：

 

[1]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會,中國醫(yī)院協(xié)會臨床新技術(shù)應(yīng)用專業(yè)委員會.異體間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2022,26(01):1-8.

https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index

 

[2]Tsokos G. C. (2011). Systemic lupus erythematosus. The New Englandjournal of medicine, 365(22), 2110–2121.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129255/

 

[3]Li, A., Guo, F., Pan, Q., Chen, S., Chen, J., Liu, H. F., & Pan,Q. (2021). Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients WithSystemic Lupus Erythematosus. Frontiers in immunology, 12, 728190.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8516390/

 

[4]Tang, W. Y., Liu, J. H., Peng, C. J., Liao, Y., Luo, J. S., Sun, X.,Tang, Y. L., & Luo, X. Q. (2021). Functional Characteristics andApplication of Mesenchymal Stem Cells in Systemic LupusErythematosus. Archivum immunologiae et therapiae experimentalis,69(1), 7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33713197/

 

[5]Fathollahi, A., Gabalou, N. B., & Aslani, S. (2018). Mesenchymalstem cell transplantation in systemic lupus erythematous, amesenchymal stem cell disorder. Lupus, 27(7), 1053–1064.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29631514/

 

[6]Liang, J., Zhang, H., Kong, W., Deng, W., Wang, D., Feng, X., Zhao,C., Hua, B., Wang, H., & Sun, L. (2018). Safety analysis inpatients with autoimmune disease receiving allogeneic mesenchymalstem cells infusion: a long-term retrospective study. Stem cellresearch & therapy, 9(1), 312.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428931/

 

[7]Gu, F., Wang, D., Zhang, H., Feng, X., Gilkeson, G. S., Shi, S., &Sun, L. (2014). Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation forlupus nephritis patients refractory to conventional therapy. Clinicalrheumatology, 33(11), 1611–1619.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25119864/